如何通過(guò)連鎖分析甄別孤獨(dú)癥易感基因呢？

通常來(lái)說(shuō)，在孤獨(dú)癥的兄弟姐妹間查找孤獨(dú)癥的易感位點(diǎn)——應(yīng)用經(jīng)典的全基因組篩查遺傳學(xué)方法，這種方法包含了整個(gè)基因組上均勻分布的300-400個(gè)高多態(tài)性微衛(wèi)星標(biāo)記。連鎖信息被用來(lái)計(jì)算每個(gè)標(biāo)記的兩點(diǎn)LOD評(píng)分及23條染色體上的多點(diǎn)LOD評(píng)分。評(píng)分的峰值代表了雙胞共患上升的概率測(cè)度（ASP）。如果在獨(dú)立的研究中得到了相印證的結(jié)果，該峰值為遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子的定位。

研究復(fù)雜表型的爭(zhēng)論焦點(diǎn)在于：在全基因組篩查中哪些連鎖是有意義的。

因?yàn)閷?duì)基因型數(shù)據(jù)的分析涉及數(shù)個(gè)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)以及數(shù)目不詳?shù)奈稽c(diǎn)。一般而言，在單基因遺傳病中，LOD分?jǐn)?shù)閾值為3被認(rèn)為關(guān)聯(lián)是有意義的。在全基因組篩查中，在ASPs中可采用3. 6的閾值（全基因組中允許5%的假陽(yáng)性率）。基于隨機(jī)化和置換測(cè)試的數(shù)據(jù)的經(jīng)驗(yàn)判斷，也可作為使用常規(guī)閾值的候選解決方案。

然而，對(duì)于孤獨(dú)癥的遺傳連鎖分析，由于樣本量的限制，理想的閾值并不容易劃定。典型的研究需要涉及100-200對(duì)雙胞胎，當(dāng)給定疾病位點(diǎn)只有中等遺傳學(xué)效應(yīng)的時(shí)候，此類研究對(duì)于基因定位則非常有限。一個(gè)病例的意義依賴于每個(gè)位點(diǎn)標(biāo)記在整個(gè)基因組變異中的影響以及2個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)間相互作用的程度。采用高閾值會(huì)降低檢測(cè)連鎖的能力。權(quán)限制以及如位點(diǎn)異質(zhì)性這樣的混合因素使得多點(diǎn)連鎖的建議值Maximum LOD Score（MLS）>2. 2。

這表明，此方法是為了在第一步避免在基因圖譜中因在中等群體中的細(xì)微病例表型所導(dǎo)致的假陰性位點(diǎn)。當(dāng)在最初階段降低閾值后，可執(zhí)行第二階段，在第一階段所篩選出的有關(guān)聯(lián)的區(qū)域中輸入額外的家系信息和遺傳標(biāo)記。此種方法能夠權(quán)衡連鎖的可靠證據(jù)和潛在區(qū)域從而確保效應(yīng)較弱的位點(diǎn)不被遺漏掉。

目前，9個(gè)針對(duì)于孤獨(dú)癥易感性全基因組掃描已經(jīng)完成，相當(dāng)數(shù)量的潛在染色體區(qū)域已被查找到。在第一個(gè)基于98對(duì)關(guān)聯(lián)病患的基因組篩查中，國(guó)際孤獨(dú)癥分子遺傳學(xué)研究協(xié)會(huì)（IMGSAC）報(bào)道了位于7號(hào)染色體上的一個(gè)區(qū)域，該區(qū)域與孤獨(dú)癥關(guān)聯(lián)緊密。

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